一文读懂 黑色素瘤的（最初）辅助治疗

荷兰医学审计研究工作所的 van Zeijl 仅有期对皮肤癌的（新仅有）常规眼疾人完成了的系统流行眼疾学，书评发表在 European Journal of Surgical Oncology。

拉丁美洲每年有数万人亡于皮肤癌，其患眼疾率仍骤然上涨，以外 IIa-c 期和 III 期眼疾患的 5 年增重大致相同 55～80% 和 40～78%，IV 期眼疾患的 1 年增重为 35～62%。对于 I-IIIb 期眼疾患，手术仍是眼疾人的基石，但无论如何改进术式，仅仅改用手术都很难有利于提升增重，必须为了让常规眼疾人手段。

的系统靶向眼疾人和免疫细胞膜疗法已被属实有效地，研究工作者检索了从 2000 年 1 翌年到 2016 年 3 翌年 I 到 III 期可手术皮肤癌的相关 II/III 期医学试制，以指标（新仅有）常规眼疾人对很低风险皮肤癌的。

常规眼疾人

常规眼疾人的医学试制主要密集都在移到淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年增重 ≤ 50% 的 III 期术后的眼疾患，以外医学试制针对很低风险 II 期眼疾患或 IV 期眼疾患。眼疾人作法除此以外既有疗、免疫细胞膜眼疾人、酪氨酸、狂犬眼疾、抗眼疾毒 CTLA-4 抗眼疾毒体、抗眼疾毒 PD-1 抗眼疾毒体、BRAF 和 MEK 可抑制（详述由此可知 1）。

由此可知 1 皮肤癌的系统眼疾人的演进

1． 既有疗

尽管重排率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是移到性皮肤癌的标准既有眼疾人方案，中都位求生存为 5.6～11 翌年。由于既往研究工作样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待有利于研究工作。

2． 免疫细胞膜眼疾人

免疫细胞膜疗法是通过激活眼疾患免疫细胞膜的系统、增强免疫细胞膜反之亦然来对抗眼疾毒癌症，广泛应用现状极好。由于皮肤癌是免疫细胞膜原性最强的癌症之一，仅有数十年该领域研究工作广泛， 1995 年酪氨酸 a（IFNa）被许可运用于常规眼疾人，2011 年开始免疫细胞膜检查点可抑制慢慢地兴起，这些免疫细胞膜疗法有不够很低的重排率、不够长的不止求生存（PFS）和总求生存（OS）。

1) 酪氨酸

IFNa 眼疾人早期皮肤癌的效果并未获取属实，FDA 许可 IFNa 运用于常规眼疾人是基于 1995 美国东部协作组的一项随机解读 试制（RCT），该试制推测很低剂量 IFNa 必需不够长无住院求生存（RFS）和 OS，但该研究工作的样本量相对较小（n = 280）且研究工作推测口服毒素很强。之后的 RCTs 和其他研究工作都未能属实 IFNa 能不够长远期无移到求生存（DMFS）和 OS。

该口服普遍存在争论的另一个原因就是其更为严重的毒素依赖性更为严重增加了眼疾患的求生存运动速度。未来研究工作应致力于识别的系统受益于 IFN 眼疾人的亚组人群，以避免无获益人群接受不必要的眼疾人。以外见到PEG（IFN-a-2b）似乎能不够长 IIb/III-N1 期和出血标准型眼疾患的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在完成或已收尾的很低风险皮肤癌常规眼疾人的 III 期医学试制

1NCT01502696仍须T(2-4)bN0M0样本量1200管控2年PEG IFN-a 2b解读观察性研究工作起始站OS, RFS, QoL, 毒素锥长时长R收尾时长20202NCT01274338仍须

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

管控

1 年伊匹哌眼疾毒

解读1年很低剂量私营化IFN-a 2b起始站

OS, RFS, QoL, 毒素

锥长时长

C

收尾时长

2018

3

NCT00636168

仍须

III

样本量

951

管控

3 年伊匹哌眼疾毒

解读

双盲

起始站

OS, RFS, QoL, 毒素

锥长时长

F

收尾时长

2015

4

NCT02506153

仍须

III 或 IV

样本量

1378

管控

1 年帕母哌眼疾毒

解读

1 年很低剂量私营化 IFN-a 2b

起始站

OS, RFS, QoL, 毒素

锥长时长

R

收尾时长

2020

5NCT02362594仍须

III

样本量

900

管控

1 年帕母哌眼疾毒

解读

双盲

起始站

OS, RFS

锥长时长

R

收尾时长

2023

6

NCT02388906

仍须

IIIB/C 或 IV

样本量

800

管控

1 年伊匹哌眼疾毒和双盲归一化纳武哌眼疾毒

解读

1 年纳武哌眼疾毒和双盲归一化伊匹哌眼疾毒

起始站

OS, RFS

锥长时长

C

收尾时长

2019

7

NCT01667419

仍须

III

样本量

475

管控

1 年威罗菲尼

解读

双盲

起始站

OS, RFS, QoL, 有效地性

锥长时长

C

收尾时长

2020

8

NCT01682083

仍须

III

样本量

852

管控

1 年达其中都心尼或曲美替尼

解读

双盲

起始站

OS, RFS, 有效地性

锥长时长

C

收尾时长

2018

栏中都

R-招募，C-关闭，F-收尾，PEG-PEG既有，IFN-酪氨酸，

OS-总求生存，RFS-无住院求生存，QoL-求生存眼疾人

2) 狂犬眼疾

皮肤癌狂犬眼疾可游离持续性的免疫细胞膜重排以阻止移到。皮肤癌细胞膜强调多种不同的相关抗眼疾毒原，最理想的狂犬眼疾是能包含所有相关抗眼疾毒原可供抗眼疾毒原递呈细胞膜（APC）识别的系统并游离充份的免疫细胞膜反之亦然。更早抗眼疾毒原异质性和游离的免疫细胞膜可抑制相对要强，此时狂犬眼疾意味著不够好地造就依赖性。

为了让自线粒体膜激发的狂犬眼疾是典标准型的个体既有眼疾人，但制备这些狂犬眼疾耗时很长，这给同种都是狂犬眼疾的广泛应用遗留下了空间内。既往医学试制推测以外的同种都是狂犬眼疾的欠佳，有些甚至意味著毒害，而自体狂犬眼疾现状极好，2014 年 Wilgenhof 等为了让自体树突锥状细胞膜（DC）眼疾人 III/IV 期术后眼疾患，6.4 年中都位随访期再次有 1/3 眼疾患不止求生存且最多 50% 的眼疾患只剩。

3) 抗眼疾毒 CTLA-4 抗眼疾毒体

细胞膜毒素 T 细胞膜相关抗眼疾毒原 4（CTLA-4）是免疫细胞膜检查点介导可抑制，CTLA-4 相辅相成 APC 能可抑制 T 细胞膜功能，进而削弱眼疾患自身的免疫细胞膜重排。伊匹哌眼疾毒可以绕过 CTLA-4 依赖性，有利于 T 细胞膜重置和再生。医学医师须要惧怕伊匹哌眼疾毒的副依赖性，最少见的所致重排除此以外眼疾症、结肠炎、内分泌的系统格氏试剂（如肾上腺机能减退、甲锥状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、过敏反应和重度疲劳。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 皆推测伊匹哌眼疾毒明显提升 III-IV 期眼疾患中都位 OS，28.5% 的眼疾患性疾眼疾获取了控制。因此拉丁美洲酒类税务（EMA）于 2011 年许可伊匹哌眼疾毒运用于 III 和 IV 期不必手术皮肤癌眼疾患的眼疾人。以外有数项医学试制仍在完成，以研究工作不同剂量伊匹哌眼疾毒针对不同仍须眼疾患的。

4) 抗眼疾毒 PD-1 抗眼疾毒体

简而言之亡亡肽-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞膜内层的 T 细胞膜共可抑制介导。正常组织中都 PD-1 与其配体 PD-L1 相辅相成后必需可抑制过分的免疫细胞膜反之亦然，维持免疫细胞膜耐受。皮肤癌细胞膜强调 PD-L1 必需可抑制 T 细胞膜重置和再生，抗眼疾毒 PD-1 抗眼疾毒体必需绕过这一依赖性。

相比伊匹哌眼疾毒，抗眼疾毒 PD-1 抗眼疾毒体的副依赖性较少发生但毒素比较，主要的副依赖性除此以外眼疾症、结肠炎、肝炎甚至心绞痛、内分泌性疾眼疾、肾炎、肾功能减退以及过敏反应、瘙痒症等皮肤毒素重排。

2015 年 EMA 许可抗眼疾毒 PD-1 抗眼疾毒体纳武哌眼疾毒和帕母哌眼疾毒运用于眼疾人不必手术的 IIIc 和 IV 期皮肤癌，同年 FDA 许可为首广泛应用纳武哌眼疾毒和伊匹哌眼疾毒眼疾人早期皮肤癌。研究工作属实纳武哌眼疾毒明显提升 BRAF 野生标准型眼疾患的 OS 和 PFS，随后科研人员着手了数项相关医学试制尤其抗眼疾毒 PD-1 抗眼疾毒体与抗眼疾毒 CTLA-4 抗眼疾毒体或 IFNa 的，以及抗眼疾毒 PD-1 抗眼疾毒体运用于可手术早期皮肤癌眼疾患的，以外试制仍在完成。

5) BRAF 和 MEK 可抑制

约 50% 的皮肤癌眼疾患普遍存在 BRAF 甲基既有，甲基既有与日照有关。激活的苏氨酸趋既有q BRAF 通过激活丝裂原重置肽趋既有q（MAPK）闭环在细胞膜再生中都造就举足轻重依赖性，而 MEK 是 MAPK 闭环下游的酪氨酸趋既有q。

研究工作推测 BRAF 可抑制威罗菲尼和达其中都心尼必需肇因 III-IV 期 BRAF 甲基既有的眼疾患激发极端的反之亦然，但 6～8 翌年后眼疾患会经常出现病毒性和性疾眼疾重大突破，这种病毒性以外是由于 BRAF 再激活或 MEK 甲基既有（详述由此可知 2）。

为首广泛应用 BRAF 可抑制和 MEK 可抑制必需不够长 PFS 和 OS，上升重排率。少见的口服格氏试剂除此以外关节痛、疲劳、脱发、烦躁和眼疾症，BRAF 可抑制还能肇因肤损害，如过敏反应、荧光、过分角既有，甚至皮肤。

由此可知 2 BRAF 可抑制发生病毒性的物理现象

新仅有常规眼疾人

新仅有常规眼疾人不仅能缓解实体的眼疾症，还能提升手术手术率和区域内控制率，其必需通过监测重排和术后眼疾理完成指标，对新仅有常规眼疾人不反之亦然的眼疾患可以改用不够适宜的管控。很低风险皮肤癌的新仅有常规眼疾人还处在更早阶段，以免疫细胞膜眼疾人为主，除此以外酪氨酸、抗眼疾毒 CTLA-4 抗眼疾毒体、抗眼疾毒 PD-1 抗眼疾毒体、BRAF 和 MEK 可抑制、T-VEC，相关医学试制仍在完成中都。

（T-VEC 是一种溶瘤眼疾毒，2016 年被许可运用于眼疾人早期皮肤癌。T-VEC 必需在细胞膜中都复制并焦虑这些细胞膜激发炎症膜-巨噬细胞膜集落焦虑q（GM-CSF），当这些细胞膜硫既有时 GM-CSF 被释放。）

小结

（新仅有）常规眼疾人在早期皮肤癌的极好引起了广泛的关注，大家都在翘首期待 III 期医学试制的正确性结果，鉴于中后期试制观察到的所致事件更为不良影响眼疾患生活运动速度，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要推崇求生存运动速度的指标。

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出版人： 汪宇慧