一文弄清楚 黑色素瘤的（新）辅助治疗

荷兰流行病症学审计深入研究所的 van Zeijl 更进一步对癌症的（原先）主要用途肌肉注射顺利完毕了系统综述，短文发表在 European Journal of Surgical Oncology。

中欧每年有数万人临终时于癌症，其发病症数万人仍随之快速增长，目前 IIa-c 期和 III 期病症症的 5 年求生数万人分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期病症症的 1 年求生数万人为 35～62%。对于 I-IIIb 期病症症，开刀术仍是肌肉注射的基石，但无论如何革原先术式，仅仅采用开刀术都很难进一步提很低求生数万人，必须借助主要用途肌肉注射手段。

系统靶向肌肉注射和免疫疗法已被猜测有效，深入研究者检索系统了从 2000 年 1 年初到 2016 年 3 年初 I 到 III 期可开刀癌症的关的 II/III 期流行病症学检验，以审计（原先）主要用途肌肉注射对很低风险癌症的。

主要用途肌肉注射

主要用途肌肉注射的流行病症学检验主要集中在移往淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年求生数万人 ≤ 50% 的 III 期术后的病症症，大多流行病症学检验针对很低风险 II 期病症症或 IV 期病症症。肌肉注射方式包括肌肉注射、免疫肌肉注射、趋化因子、狂犬病症、抑止 CTLA-4 免疫、抑止 PD-1 免疫、BRAF 和 MEK 抑止病症毒（参见示意图 1）。

示意图 1 癌症系统肌肉注射的发展

1． 肌肉注射

尽管加成数万人仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是移往性癌症的标准规范肌肉注射方案，中位求生为 5.6～11 年初。由于既往深入研究样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步深入研究。

2． 免疫肌肉注射

免疫疗法是通过酪氨酸病症症免疫系统、增强免疫；也来对抑止癌症，运用无疑不错。由于癌症是免疫原性最强的癌症之一，近数十年该领域深入研究广泛， 1995 年趋化因子 a（IFNa）被批复运用于主要用途肌肉注射，2011 年开始免疫起始抑止病症毒慢慢地兴起，这些免疫疗法有非常很低的加成数万人、非常长的无病症求生（PFS）和总求生（OS）。

1) 趋化因子

IFNa 肌肉注射晚期癌症的效果并未得不到猜测，FDA 批复 IFNa 运用于主要用途肌肉注射是基于 1995 美国东部协作组的一项随机对应 检验（RCT），该检验推断很低静脉注射 IFNa 只能延长无中风求生（RFS）和 OS，但该深入研究的样本量相比较小（n = 280）且深入研究推断药剂毒素很强。之后的 RCTs 和其他深入研究都未能猜测 IFNa 能延长远期无移往求生（DMFS）和 OS。

该药剂发挥依赖性争议的另一个状况就是其严重的毒素依赖性严重降低了病症症的求生质量。下一代深入研究应致力于识别受益于 IFN 肌肉注射的亚组人群，以能避免无受益人群接受不必要的肌肉注射。目前发现PEG（IFN-a-2b）似乎能延长 IIb/III-N1 期和溃疡型病症症的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在顺利完毕或已完毕的很低风险癌症主要用途肌肉注射的 III 期流行病症学检验

1NCT01502696分阶段T(2-4)bN0M0样本量1200处理事件2年PEG IFN-a 2b对应观察性深入研究西端OS, RFS, QoL, 毒素长等待时间R完毕等待时间20202NCT01274338分阶段

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理事件

1 年伊匹抑止肿瘤

对应1年很低静脉注射重原先组建IFN-a 2b西端

OS, RFS, QoL, 毒素

长等待时间

C

完毕等待时间

2018

3

NCT00636168

分阶段

III

样本量

951

处理事件

3 年伊匹抑止肿瘤

对应

口服

西端

OS, RFS, QoL, 毒素

长等待时间

F

完毕等待时间

2015

4

NCT02506153

分阶段

III 或 IV

样本量

1378

处理事件

1 年帕母抑止肿瘤

对应

1 年很低静脉注射重原先组建 IFN-a 2b

西端

OS, RFS, QoL, 毒素

长等待时间

R

完毕等待时间

2020

5NCT02362594分阶段

III

样本量

900

处理事件

1 年帕母抑止肿瘤

对应

口服

西端

OS, RFS

长等待时间

R

完毕等待时间

2023

6

NCT02388906

分阶段

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理事件

1 年伊匹抑止肿瘤和口服匹配纳武抑止肿瘤

对应

1 年纳武抑止肿瘤和口服匹配伊匹抑止肿瘤

西端

OS, RFS

长等待时间

C

完毕等待时间

2019

7

NCT01667419

分阶段

III

样本量

475

处理事件

1 年威罗菲尼

对应

口服

西端

OS, RFS, QoL, 稳定性

长等待时间

C

完毕等待时间

2020

8

NCT01682083

分阶段

III

样本量

852

处理事件

1 年达尤特尼或曲美替尼

对应

口服

西端

OS, RFS, 稳定性

长等待时间

C

完毕等待时间

2018

一栏

R-招募，C-停用，F-完毕，PEG-PEG化，IFN-趋化因子，

OS-总求生，RFS-无中风求生，QoL-求生肌肉注射

2) 狂犬病症

癌症狂犬病症可诱导持续性的免疫加成以阻止移往。癌症细胞核表述多种有所不同的关的肝细胞核，最很好的狂犬病症是能值得注意所有关的肝细胞核供肝细胞核递呈细胞核（APC）识别并诱导充分的免疫；也。早期肝细胞核一般而言和诱导的免疫消除相比较差，此时狂犬病症确实非常好地发挥依赖性。

利用暂时性细胞核转化成的狂犬病症是典型的个体化肌肉注射，但制备这些狂犬病症为时很长，这给同种异体狂犬病症的运用留下了空间。既往流行病症学检验推断目前的同种异体狂犬病症的欠佳，有些甚至确实有害，而暂时性狂犬病症无疑不错，2014 年 Wilgenhof 等利用暂时性轴突状细胞核（DC）肌肉注射 III/IV 期术后病症症，6.4 年中位随访期天内有 1/3 病症症无病症求生且有约 50% 的病症症生存者。

3) 抑止 CTLA-4 免疫

细胞核毒素 T 细胞核关的肝细胞核 4（CTLA-4）是免疫起始受体抑止病症毒，CTLA-4 结合 APC 能消除 T 细胞核功能，进而削弱病症症自身的免疫加成。伊匹抑止肿瘤可以截断 CTLA-4 依赖性，增进 T 细胞核再造和裂解。流行病症学医师需要警惕伊匹抑止肿瘤的副依赖性，最少见的连带加成包括腹泻、脑膜炎、内分泌系统副加成（如垂体机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、皮疹和重度疲劳。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 原则上推断伊匹抑止肿瘤值得注意提很低 III-IV 期病症症中位 OS，28.5% 的病症症癌症症得不到了支配。因此中欧药品管理局（EMA）于 2011 年批复伊匹抑止肿瘤运用于 III 和 IV 期必定开刀癌症病症症的肌肉注射。目前有数项流行病症学检验仍在顺利完毕，以深入研究有所不同静脉注射伊匹抑止肿瘤针对有所不同分阶段病症症的。

4) 抑止 PD-1 免疫

比如说临终时亡细胞核内-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞核微小的 T 细胞核共消除受体。正常人有组织中 PD-1 与其配体 PD-L1 结合后只能消除过度的免疫；也，维系免疫耐受。癌症细胞核表述 PD-L1 只能消除 T 细胞核再造和裂解，抑止 PD-1 免疫只能截断这一依赖性。

相比伊匹抑止肿瘤，抑止 PD-1 免疫的副依赖性较少发生但毒素颇为，主要的副依赖性包括腹泻、脑膜炎、肝炎甚至肺栓塞、内分泌癌症症、病症、肾功能减退以及皮疹、瘙痒症等皮肤毒素加成。

2015 年 EMA 批复抑止 PD-1 免疫纳武抑止肿瘤和帕母抑止肿瘤运用于肌肉注射必定开刀的 IIIc 和 IV 期癌症，同年 FDA 批复联合行动运用纳武抑止肿瘤和伊匹抑止肿瘤肌肉注射晚期癌症。深入研究猜测纳武抑止肿瘤值得注意提很低 BRAF 野生型病症症的 OS 和 PFS，随后研究课题开展了数项关的流行病症学检验来得抑止 PD-1 免疫与抑止 CTLA-4 免疫或 IFNa 的，以及抑止 PD-1 免疫运用于可开刀晚期癌症病症症的，目前检验仍在顺利完毕。

5) BRAF 和 MEK 抑止病症毒

约 50% 的癌症病症症发挥依赖性 BRAF 特异性，特异性与日照有关。酪氨酸的苏氨酸激酶 BRAF 通过酪氨酸丝裂原再造细胞核内激酶（MAPK）通道在细胞核裂解中发挥最重要依赖性，而 MEK 是 MAPK 通道中游的酪氨酸激酶。

深入研究推断 BRAF 抑止病症毒威罗菲尼和达尤特尼只能肇因 III-IV 期 BRAF 特异性的病症症转化成强烈的；也，但 6～8 年初后病症症会先次出现耐药和癌症症成果，这种耐药大多是由于 BRAF 先酪氨酸或 MEK 特异性（参见示意图 2）。

联合行动运用 BRAF 抑止病症毒和 MEK 抑止病症毒只能延长 PFS 和 OS，增大加成数万人。少见的药剂副加成包括关节痛、疲劳、脱发、恶心和腹泻，BRAF 抑止病症毒还能肇因肤损害，如皮疹、光敏、过度角化，甚至皮肤。

示意图 2 BRAF 抑止病症毒发生耐药的数学模型

原先主要用途肌肉注射

原先主要用途肌肉注射不仅能改善实体的预后，还能提很低开刀术开刀数万人和均匀分布支配数万人，其只能通过监控加成和术后临床顺利完毕审计，对原先主要用途肌肉注射不；也的病症症可以改用非常合适的处理事件。很低风险癌症的原先主要用途肌肉注射还处在早期阶段，以免疫肌肉注射集中于，包括趋化因子、抑止 CTLA-4 免疫、抑止 PD-1 免疫、BRAF 和 MEK 抑止病症毒、T-VEC，关的流行病症学检验仍在顺利完毕中。

（T-VEC 是一种溶瘤病症毒，2016 年被批复运用于肌肉注射晚期癌症。T-VEC 只能在细胞核中复制并兴奋这些细胞核转化成粒细胞核-免疫细胞核小山兴奋因子（GM-CSF），当这些细胞核催化时 GM-CSF 被释放。）

小结

（原先）主要用途肌肉注射在晚期癌症的不错引起了广泛的注意，大家都在翘首欣慰 III 期流行病症学检验的验证结果，鉴于前期检验观察到的连带事件严重影响病症症生活习惯质量，在注意 RFS 和 OS 的同时，也要重视求生质量的审计。

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编辑： 汪宇慧